美國丹佛國際人類遺傳學(xué)展覽會(huì)是一項(xiàng)為期兩個(gè)半天（東部時(shí)間 4 月 8 日和 9 日上午 9 點(diǎn)至中午 12 點(diǎn)）的純數(shù)字活動(dòng)，主要討論癌癥遺傳學(xué)和基因組學(xué)的最新發(fā)展。
《信使報(bào)》最近對克勞迪婭?卡瓦略博士進(jìn)行了專訪?？ㄍ呗圆┦渴翘窖笪鞅毖芯克ㄍ呗詫?shí)驗(yàn)室的助理研究員，在那里，她的團(tuán)隊(duì)研究罕見疾病的遺傳病因，以及影響疾病表現(xiàn)的基因組變異的形成生物學(xué)機(jī)制。她已加入美國人類遺傳學(xué)會(huì)（ASHG）15 年，在訪談中她談到了自己為何將該學(xué)會(huì)視為自己的專業(yè)歸屬，以及該學(xué)會(huì)是如何為她的工作營造出協(xié)作環(huán)境的?？ㄍ呗圆┦磕壳笆敲绹祟愡z傳學(xué)會(huì)會(huì)員參與委員會(huì)的成員。除了這篇文章，大家還可以觀看一段關(guān)于卡瓦略博士會(huì)員經(jīng)歷的短視頻。
ASHG：跟我們講講你的研究以及你實(shí)驗(yàn)室的研究重點(diǎn)吧。
克勞迪婭?卡瓦略（CC）：我的實(shí)驗(yàn)室致力于明確人類遺傳疾病的突變譜。我們尤其關(guān)注那些主要影響兒童的罕見疾病。僅在美國，就有約 1200 萬至 1500 萬兒童患有罕見疾病，其中大多數(shù)是遺傳性的。盡管患者數(shù)量眾多，但仍有數(shù)以百萬計(jì)的患兒未得到確診，許多遺傳疾病的分子病因也依舊未知。
突變在基因組中普遍存在，這使得每個(gè)生物體都獨(dú)一無二。我們研究致病性 DNA 變異的分子特征和起源，特別是那些會(huì)導(dǎo)致出生缺陷和神經(jīng)發(fā)育疾病的變異。我們探究某些類型的 DNA 變異如何影響局部基因組結(jié)構(gòu)，有時(shí)還會(huì)帶來表觀遺傳學(xué)方面的影響。我們的研究揭示了易發(fā)生變異的區(qū)域的特性，并且發(fā)現(xiàn)了那些容易出錯(cuò)的、導(dǎo)致新生變異形成的 DNA 修復(fù)機(jī)制。重要的是，通過識(shí)別生殖細(xì)胞和體細(xì)胞中的突變模式，我們揭示了一些共同的分子特征，這些特征有助于預(yù)測與生物學(xué)功能（以及功能障礙）相關(guān)的情況，從而為研究假設(shè)提供依據(jù)，并為潛在的治療靶點(diǎn)提供信息。
美國人類遺傳學(xué)會(huì)（ASHG）：你加入美國人類遺傳學(xué)會(huì)已經(jīng) 15 年了。是什么因素影響了你，讓你決定選擇美國人類遺傳學(xué)會(huì)作為你的專業(yè)歸屬呢？
克勞迪婭?卡瓦略（CC）：美國人類遺傳學(xué)會(huì)通過舉辦教育活動(dòng)以及提供在委員會(huì)中擔(dān)任志愿者服務(wù)的機(jī)會(huì)，促進(jìn)了社群參與度。作為這個(gè)全球性社群的一員，我獲得了獨(dú)特的社交機(jī)會(huì)，這些機(jī)會(huì)在我職業(yè)生涯的不同階段都給予了支持。此外，美國人類遺傳學(xué)會(huì)的年會(huì)是規(guī)模最大、且國際參與度最高的人類遺傳學(xué)科學(xué)會(huì)議之一。對于那些對科學(xué)參與和學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)感興趣的青年實(shí)習(xí)研究人員來說，這是一場令人興奮的會(huì)議。
美國人類遺傳學(xué)會(huì)（ASHG）：在你職業(yè)生涯里，你最喜歡的研究項(xiàng)目是什么呢？
克勞迪婭?卡瓦略（CC）：調(diào)查那些導(dǎo)致罕見遺傳疾病的極罕見的新生變異。罕見病研究有著很強(qiáng)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用層面的意義，它能立即為患者家庭和臨床醫(yī)生帶來幫助，這使得這個(gè)研究領(lǐng)域非常值得投入，也很能激發(fā)動(dòng)力?，F(xiàn)有研究方法的快速更新?lián)Q代，以及計(jì)算工具的不斷發(fā)展，再加上全球科學(xué)界積極合作的熱情推動(dòng)，共同為有抱負(fù)的科學(xué)家們營造了一個(gè)非常棒的科研環(huán)境。我的實(shí)驗(yàn)室正在運(yùn)用多種新穎的測序技術(shù)，去發(fā)現(xiàn)那些 “隱藏” 的 DNA 變異類型，而在幾年前，研究這些變異幾乎是不可能的。此外，像端粒到端粒（T2T）的 CHM13 基因組和新生基因組組裝等最近開發(fā)出來的資源，有助于在基因組的復(fù)雜區(qū)域（比如近端著絲粒染色體和著絲粒周圍區(qū)域）中發(fā)現(xiàn) DNA 的改變。能成為人類遺傳學(xué)領(lǐng)域的一員，我覺得當(dāng)下是一個(gè)非常令人興奮的時(shí)期。
美國人類遺傳學(xué)會(huì)（ASHG）：在你們實(shí)驗(yàn)室的研究中，有沒有哪些新興的研究領(lǐng)域或技術(shù)，你覺得特別有前景或者具有變革性意義呢？
實(shí)驗(yàn)室工作人員克勞迪婭?卡瓦略（CC）：我們的研究中有一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，即在基因組疾病中，多個(gè)結(jié)構(gòu)變異以順式（cis）方式出現(xiàn)的頻率相對較高，這種情況通常被稱為復(fù)雜基因組重排（CGRs）。結(jié)構(gòu)變異（SVs）是指 DNA 發(fā)生的改變，會(huì)導(dǎo)致特定基因組片段的擴(kuò)增或缺失、方向改變（倒位），或者通過 DNA 插入和易位而改變?nèi)旧w的位置。人們通常認(rèn)為結(jié)構(gòu)變異是孤立發(fā)生的，新生變異事件是已知的導(dǎo)致遺傳疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，我們的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，不同類型的結(jié)構(gòu)變異可以在同一個(gè)遺傳事件中同時(shí)形成。例如，擴(kuò)增可能與一個(gè)大片段的倒位同時(shí)產(chǎn)生，而這些結(jié)構(gòu)變異中的每一個(gè)都可能涉及到千堿基對或兆堿基對的片段。重要的是，由于復(fù)雜基因組重排（CGRs）僅通過一個(gè)分子事件就能給基因組結(jié)構(gòu)帶來大量的 DNA 變異，它們?yōu)槲覀兞私饨Y(jié)構(gòu)變異的形成機(jī)制提供了關(guān)鍵信息。正是因?yàn)檫@個(gè)原因，對它們的研究推動(dòng)了方法學(xué)和計(jì)算技術(shù)的發(fā)展，因?yàn)檠芯克鼈兺枰L分子、高精度的測序方法、人工篩選以及新生局部組裝技術(shù)。這是一個(gè)很有前景的研究領(lǐng)域，它還能夠揭示基因組非編碼區(qū)域中的重要調(diào)控區(qū)域。
在神經(jīng)發(fā)育障礙和兒科疾?。ㄈ?MECP2 重復(fù)綜合征（MRXSL，人類孟德爾遺傳在線數(shù)據(jù)庫編號(hào) #300260）和佩利茲厄斯 - 梅茨巴赫?。≒MD，人類孟德爾遺傳在線數(shù)據(jù)庫編號(hào) #312080））中，復(fù)雜基因組重排（CGRs）導(dǎo)致的拷貝數(shù)變異占所有致病拷貝數(shù)變異的 28% 至 40%。對這些疾病的研究為我們深入了解生殖系 DNA 變異中復(fù)雜基因組重排的復(fù)發(fā)性模式提供了機(jī)制方面的見解，其中許多模式在體細(xì)胞變異中也同樣適用。最近，我們對更大規(guī)模的 MRXSL 患者隊(duì)列進(jìn)行的研究揭示了復(fù)雜基因組重排與臨床癥狀和基因表達(dá)變異性之間的相關(guān)性。其他研究帕金森病患者大型家系中遺傳的復(fù)雜基因組重排的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，影響 α- 突觸核蛋白（SNCA）基因的復(fù)雜基因組重排會(huì)促進(jìn)疾病的進(jìn)展?？偟膩碚f，隨著我們采用長讀長測序技術(shù)來篩查未確診遺傳疾病家庭中的致病性 DNA 變異，復(fù)雜基因組重排作為遺傳疾病的一個(gè)重要致病因素，其影響正日益凸顯。
在癌癥方面，復(fù)雜基因組重排常常表現(xiàn)為染色體碎裂（chromothripsis），這是一種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異，涉及數(shù)十到數(shù)百個(gè)斷點(diǎn)連接，有時(shí)與特征性的高水平基因組不穩(wěn)定性相關(guān)，而這種不穩(wěn)定性有助于腫瘤逃避治療。在罕見病中，致病性的復(fù)雜基因組重排通常沒有那么復(fù)雜，能夠在細(xì)胞分裂過程中穩(wěn)定地傳遞，并且常常是新生形成的。這些特點(diǎn)使得對罕見病的研究成為了一個(gè)很有吸引力的模型，用于研究包括染色體碎裂在內(nèi)的復(fù)雜基因組重排的起源和分子特征。
美國人類遺傳學(xué)會(huì)（ASHG）：你有沒有通過美國人類遺傳學(xué)會(huì)建立的聯(lián)系，與其他研究人員或?qū)嶒?yàn)室展開合作呢？
克勞迪婭?卡瓦略（CC）：有的！罕見遺傳疾病的研究需要臨床醫(yī)生、研究人員、患者家庭以及罕見病宣傳倡導(dǎo)者們攜手合作。我們實(shí)驗(yàn)室營造了一個(gè)非常好的協(xié)作環(huán)境，目前正在進(jìn)行的許多合作項(xiàng)目，最初都是在美國人類遺傳學(xué)會(huì)支持的活動(dòng)中開啟的。美國人類遺傳學(xué)會(huì)的年會(huì)是我們實(shí)驗(yàn)室參與的主要活動(dòng)之一，為了這個(gè)會(huì)議，我們會(huì)準(zhǔn)備好展示并討論我們的最新研究成果，與會(huì)的還有我們來自國內(nèi)和國際的合作伙伴。
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下屆展會(huì)時(shí)間：2025年04月08號(hào)~04月09號(hào)
展會(huì)行業(yè)：科學(xué)
